معرفی هیپرکلسمی بدخیم

هیپرکلسمی بدخیم قابل پیشگیری است. هنگامی که تشخیص داده شود، اغلب می توان به طور موثری آن را درمان کرد (پتیفر و گرانت، 2013) اگرچه درمان به خودی خود خطراتی را به همراه دارد. با این حال، این وضعیت اغلب به عنوان یک عارضه دیررس سرطان رخ می دهد و نشان دهنده بیماری گسترده است، بنابراین اثرات درمان موفقیت آمیز احتمالا کوتاه مدت خواهد بود. این باعث می شود مدیریت آن ترکیبی از ارائه مراقبت دلسوزانه پایان زندگی و درمان صحیح باشد.

بروز و پیش آگهی

هیپرکلسمی به عنوان سطح کلسیم اصلاح شده بالاتر از حد طبیعی در خون تعریف می شود (NHS Scotland، 2014). بسته به تعریفی که استفاده می شود، یا >2.6mmol/L (Pettifer and Grant، 2013) یا >2.65mmol/L است.

بروز هیپرکلسمی بدخیم بین سرطان های مختلف بسیار متفاوت است. اغلب در سرطان سینه و میلوما رخ می دهد و با سرطان های سنگفرشی (لنفوم ها و لوسمی ها) همراه است  در سرطان ریه سلول کوچک و آدنوکارسینوم (سرطان معده، روده بزرگ و پروستات) غیر معمول است. سرطان پروستات – حتی با متاستازهای استخوانی گسترده – به ندرت باعث هیپرکلسمی می شود.

اگرچه هیپرکلسمی به طور کلی با متاستازهای استخوانی، که در سرطان پیشرفته شایع است، همراه است، وجود و میزان متاستازهای استخوانی با بروز یا سطح هیپرکلسمی ارتباطی ندارد. حدود 20 درصد از بیماران مبتلا به هیپرکلسمی بدخیم متاستاز استخوانی ندارند .

متاستازها یکی از دلایل اصلی مرگ و میر در بیماران مبتلا به سرطان هستند، اما، در حالی که متاستازهای احشایی بیشتر کشنده هستند، بیمارانی که فقط متاستازهای استخوانی دارند می توانند 10 سال یا بیشتر زنده بمانند (مرکز اسکن افق ملی، 2008). با این حال، میانگین امید به زندگی پس از تشخیص متاستازهای استخوانی تقریباً دو سال است .

پیش‌آگهی در تومورهای جامد معمولاً زمانی که هیپرکلسمی رخ می‌دهد ضعیف است، زیرا معمولاً زمانی که سرطان گسترده است ایجاد می‌شود (NHS Highland، 2012). علیرغم درمان، بقا اغلب فقط سه یا چهار ماه یا حتی کمتر است .

علاوه بر هیپرکلسمی، بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی ممکن است درد شدید و حوادث مربوط به اسکلتی (SREs) مانند شکستگی‌های پاتولوژیک، ناشی از نیروی کم یا اصلاً بدون فشار، و فشردگی نخاع یا ریشه عصبی را تجربه کنند (Drudge-Coates and Turner, 2013). ). آنها ممکن است به رادیوتراپی (برای درمان درد یا جلوگیری از شکستگی) یا جراحی استخوان نیاز داشته باشند. SREها پیامدهای منفی جدی دارند، از جمله کاهش کیفیت زندگی و افزایش خطر مرگ .

درد اسکلتی، شایع ترین درد در سرطان، می تواند متناوب یا ثابت، شدید و ناتوان کننده باشد. همچنین مدیریت آن دشوار است، به خصوص اگر مربوط به حرکت باشد (گروه دستورالعمل های بالینی پزشکی تسکین دهنده یورکشایر، 2008).

هیپرکلسمی و سرطان

تشکیل استخوان طبیعی
کلسیم رایج ترین ماده معدنی در بدن است – حدود 90 درصد آن در استخوان و دندان ذخیره می شود – و برای عملکرد طبیعی، به ویژه برای عملکرد عضلات و اعصاب و لخته شدن خون بسیار مهم است. کلسیم سرم به طور معمول توسط هورمون پاراتیروئید (PTH)، ویتامین D و کلسی تونین حفظ می شود که بدن از آنها برای متعادل کردن مقادیر کلسیم استفاده می کند که عبارتند از:

رها شده از استخوان؛
برای بازسازی استخوان جدید مورد نیاز است.
جذب شده از غذا؛
توسط کلیه ها دفع می شود (پتیفر و گرانت، 2013).
استخوان به طور مداوم توسط دو نوع سلول بازسازی می شود: استئوکلاست ها و استئوبلاست ها. استئوکلاست ها استخوان قدیمی را از بین می برند و کلسیم و فسفات را در خون آزاد می کنند. تشکیل، عملکرد و بقای استئوکلاست ها مستلزم فعال شدن یک سیتوکین (یک پیام رسان شیمیایی که روی گیرنده های سلولی عمل می کند) به نام RANK-L است که توسط استئوبلاست ها تولید می شود

کلسی تونین که توسط تیروئید در پاسخ به کلسیم بالای سرم ترشح می شود، فعالیت استئوبلاست ها را تحریک می کند که کلسیم و فسفات را دوباره به استخوان جدید تبدیل می کنند (پتیفر و گرانت، 2013). PTH که توسط غدد پاراتیروئید در پاسخ به کلسیم کم سرم ترشح می‌شود، استئوکلاست‌ها را تحریک می‌کند و آزادسازی کلسیم را در خون توسط کلیه‌ها افزایش می‌دهد .

عملکرد سلول های سرطانی

شایع ترین علل هیپرکلسمی بدخیمی و هیپرپاراتیروئیدیسم است . بسیاری از سرطان‌ها، با یا بدون متاستاز استخوان، سیتوکین‌ها و/یا پروتئین/پپتید مرتبط با PTH (PTHrP) ترشح می‌کنند که عملکرد PTH روی استئوکلاست‌ها و کلیه‌ها را تقلید می‌کند. این مکانیسم مهمترین علت هیپرکلسمی در سرطان است .

سلول های سرطانی همچنین فعالیت استئوبلاست ها را سرکوب کرده و فعال شدن RANK-L را افزایش می دهند. این امر تشکیل و فعالیت استئوکلاست ها را افزایش می دهد و جذب استخوان را تشویق می کند – که به نوبه خود منجر به آزاد شدن فاکتورهای رشد می شود که تولید PTHrP را افزایش می دهد. چرخه معیوب متاستازهای مخرب استخوان و هیپرکلسمی ایجاد می شود و استخوان بیشتر از جایگزینی شکسته می شود. این معمولاً در سرطان‌های میلوما، سینه و سرطان آندومتر دیده می‌شود .

متاستازهای استخوانی

تومورهای اولیه به طور مداوم سلول هایی را آزاد می کنند که به بافت طبیعی اطراف حمله کرده و وارد جریان خون می شوند. در سرطان سینه، تهاجم غدد لنفاوی می تواند منجر به متاستاز استخوان شود زیرا سلول های تومور به گردش خون سیستمیک تخلیه می شوند. هنگامی که سلول های سرطانی در گردش خون سیستمیک قرار می گیرند، با سلول های طبیعی تعامل می کنند و آن هایی که زنده می مانند به اندام های دوردست از جمله استخوان می روند. به دلیل جریان خون بالا در مغز استخوان و این واقعیت که مولکول‌های چسبنده روی سلول‌های تومور به سلول‌های مغز استخوان متصل می‌شوند، استخوان محل متاستاز است. سلول های تومور:

عرضه عروقی خود را تحریک کنند.
مهاجرت به سطح استخوان، جایی که ممکن است سال‌ها بعد، سایر اندام‌ها را بذر یا حتی محل تومور اصلی را دوباره رشد کنند
متاستازهای استخوانی تقریباً از هر نوع سرطانی رخ می دهد. بروز درگیری استخوان در مولتیپل میلوم پیشرفته (تومور اولیه استخوان) 95 تا 100 درصد است (NHSC، 2008). سرطان سینه و پروستات بیش از 80 درصد موارد بیماری متاستاتیک استخوان را تشکیل می دهند و بیشترین عوارض (نارسایی مغز استخوان، کم خونی، درد و SRE) را ایجاد می کنند. درمان نشده، حدود نیمی از بیمارانی که سرطان پروستات پیشرفته با متاستازهای استخوانی دارند، حداقل یک SRE در دو سال خواهند داشت و پس از داشتن یک SRE، خطر ابتلا به آن افزایش می‌یابد (So et al, 2012).

درد شایع ترین و معمولاً اولین علامت متاستازهای استخوانی است. محل های شایع شامل قاعده جمجمه (همراه با فلج عصب جمجمه، نورالژی و سردرد) است. متاستازهای مهره ای باعث درد گردن و کمر، با یا بدون عوارض عصبی می شود. ضایعات لگن و فمور باعث ایجاد درد در پشت و پاها می شود که اغلب منجر به بی ثباتی مکانیکی و درد ناشی از آن می شود.

علل درد ناشی از متاستازهای استخوانی عبارتند از:

گیر افتادن عصب؛
افزایش فشار استخوان یا کشیدگی استخوان به دلیل وجود تومور.
شکستگی استخوان؛
التهاب ناشی از سیتوکین ها؛
تخریب استخوان؛
درد نوروپاتیک ناشی از تخریب اعصاب حسی توسط استئوکلاست ها.
درد حاد ناشی از آسیب کوتاه مدت است، در حالی که درد مزمن می تواند به دلیل فشار دادن تومور بر روی اعصاب یا درد حاد ضعیف ایجاد شود.

بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته – به ویژه سرطان سینه – برای چندین سال با درد استخوان زندگی می کنند . بیشتر بیماران مبتلا به سرطان سینه هفته‌ها درد فزاینده‌ای را قبل از وقوع شکستگی تجربه می‌کنند.

شکستگی
متاستازهای استخوانی باعث ضعیف شدن استخوان ها و افزایش خطر شکستگی می شود که گاهی اوقات اولین علامت متاستاز استخوان است. مهره های ستون فقرات و استخوان های بلند بازوها و پاها شایع ترین محل شکستگی هستند. شکستگی های پاتولوژیک قابل درمان هستند، اما ممکن است به کندی بهبود یابند و نیاز به جراحی داشته باشند. آنها با کاهش قابل توجه بقا مرتبط هستند . شیمی درمانی، درمان های ضد هورمونی – مورد استفاده در سرطان سینه و پروستات – و گلوکوکورتیکوئیدها نیز تحلیل استخوان را افزایش می دهند و با عواملی مانند سن، سابقه شکستگی، مصرف کم کلسیم، کمبود ویتامین D، سیگار کشیدن و ورزش نکردن خطر استخوان را افزایش می دهند. شکستگی .

علائم هیپرکلسمی

هیپرکلسمی چندین سیستم اندام را تحت تأثیر قرار می دهد، بنابراین علائم متفاوت است. همیشه مشخص نیست که آیا علائم ناشی از هیپرکلسمی است یا خیر، زیرا بسیاری از آنها را می توان به سایر ویژگی های بدخیمی پیشرفته یا عوارض جانبی شیمی درمانی یا بی دردی نسبت داد. زمانی که وضعیت بیماران بدون هیچ دلیل واضحی بدتر می شود، همیشه باید هیپرکلسمی در نظر گرفته شود .

علائم اولیه هیپرکلسمی شامل خستگی، ضعف عضلانی، بی اشتهایی و یبوست است. اگر درمان نشود، علائم ممکن است بدتر و گسترش یابد و شامل گیجی، حالت تهوع و استفراغ شود که می تواند باعث کم آبی بدن شود . هیپرکلسمی بازجذب کلیوی سدیم و آب را کاهش می دهد و منجر به پلی اوری می شود. بیماران همچنین ممکن است پلی دیپسی را تجربه کنند اما در تلاش برای افزایش مصرف مایعات خوراکی هستند که این مشکل را تشدید می کند.

هیپرکلسمی می تواند باعث تسریع یا تشدید درد استخوان و درد استخوان به دلیل پاسخ ضعیف هیپرکلسمی به درمان شود (NHS Highland، 2012). علائم شدید هیپرکلسمی شامل ایلئوس، خواب‌آلودگی، فشار خون بالا، اختلال بینایی، سرگیجه، بیقراری، اسپاسم یا لرزش عضلانی، فقدان یا کاهش رفلکس‌ها، دیزآرتری، دیسفاژی و در نهایت کما است (Drudge-Coates and Turner, 2013).

درمان هیپرکلسمی

هیپرکلسمی خفیف اغلب بدون علامت است. علائم به اندازه کافی قابل توجه است که درمان را تضمین کند معمولاً فقط زمانی ایجاد می شود که سطح کلسیم سرم از 3.0 میلی مول در لیتر فراتر رود . این سرعت شروع و افزایش هیپرکلسمی است که به نظر می رسد به جای خود سطح کلسیم سرم، شدت علائم را تعیین می کند. به عنوان مثال، ممکن است علائم کمی در هیپرکلسمی شدید مزمن وجود داشته باشد تا زمانی که یک افزایش متوسط ​​سریع در سطح کلسیم سرم اتفاق بیفتد، که به دنبال آن علائم به سرعت ایجاد می‌شوند.